Scientists discover rare genetic condition that attacks kids’ immune systems – Washington University School of Medicine in St. Louis

Bezoek de News Hub

Ziekten kunnen frequente infecties, vergrote organen en de dood veroorzaken

Met dank aan Ashley Bitler

De vierjarige Joseph Anthony Vena IV stierf vorig jaar aan een zeldzame genetische ziekte die het immuunsysteem van kinderen aantast. De ziekte en de genetische mutatie die het veroorzaakt, werden geïdentificeerd door Megan A. Cooper, MD, PhD, een universitair hoofddocent kindergeneeskunde aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, in samenwerking met andere onderzoekers. Cooper, die ook patiënten behandelt in het St. Louis Children’s Hospital, is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van zeldzame genetische ziekten die het immuunsysteem aantasten. De nieuwe ontdekkingen hebben geleid tot een voortdurende samenwerking van wetenschappers in het hele land.

Na tientallen hoge koortsinfecties, na overmatig vocht in de hersenen, na een vergrote milt, na nier- en leverfalen, na twee beenmergtransplantaties, na hoge doses chemotherapie en bestraling, na hartstilstand, na eindeloze sondevoeding en ademhaling machines, was de 4-jarige Joseph Anthony Vena IV moe.

Moe van het vechten tegen een mysterieuze infectie die zijn lichaam teisterde. Moe van schoten en ziekenhuizen. Moe van het focussen op zijn ziekte in plaats van interessante dingen zoals Spider-Man.

‘Jarenlang bleef hij doorgaan’, zei zijn moeder, Ashley Bitler. ‘Maar na Josephs tweede beenmergtransplantatie en chemotherapiebeurten kon zijn lichaam het niet aan. Hij keek ons ​​aan en zei dat hij moe was. “

Joseph stierf op 13 juni 2020, op 4-jarige leeftijd, in een ziekenhuis vlakbij zijn huis in het zuiden van New Jersey.

“Zijn kleine lichaam kon maar zo veel aan”, zei zijn vader, Joseph Vena III. “Met zijn medische behandelingen gebeurde alles wat fout of zijwaarts had kunnen gaan. Joseph bleef aandringen, maar genoeg was genoeg. “

De infecties van de jongen brachten dokters in verwarring langs de oostkust. Uiteindelijk verwees een arts in 2019 de ouders naar Megan A. Cooper, MD, PhD, een universitair hoofddocent kindergeneeskunde aan de Washington University School of Medicine in St. Louis. Cooper, die patiënten behandelt in het St. Louis Children’s Hospital, is gespecialiseerd in het diagnosticeren en behandelen van zeldzame genetische ziekten die het immuunsysteem aantasten. Ze werkt samen met pediatrische specialisten over de hele wereld om hun meest raadselachtige gevallen op te lossen.

Een paar maanden eerder begonnen Cooper en een postdoctoraal onderzoeker in haar laboratorium, Jahnavi Aluri, PhD, twee jongens te bestuderen met aandoeningen die vergelijkbaar waren met die van Joseph. Dergelijke gevallen hebben Cooper en andere onderzoekers geholpen een zeldzame immuunaandoening te identificeren die wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat bekend staat als TLR8, dat een fundamentele rol speelt bij het activeren van het immuunsysteem om virussen zoals griep te bestrijden. Bij deze aandoening is TLR8 echter te actief en veroorzaakt het zowel ontstekingen als storingen in meerdere delen van het immuunsysteem.

De TLR8-ontdekking inspireerde een voortdurende samenwerking van landelijke wetenschappers die kinderen en tieners – op dit moment allemaal jongens – waren tegengekomen met onverklaarbare immuundeficiënties waarvan wordt aangenomen dat ze vergrote organen, bloedaandoeningen en soms de dood veroorzaken.

Cooper en Aluri documenteerden de eerste zes bekende gevallen van TLR8-geassocieerde immunodeficiëntie, gepubliceerd op 6 mei in de gedrukte editie van Blood, het tijdschrift van de American Society of Hematology. Onlangs hebben ze een extra kind met deze ziekte geïdentificeerd en zijn ze actief op zoek naar meer.

De wetenschappers droegen het onderzoek op aan Joseph, wiens ouders hielpen bij het financieren van het onderzoek door middel van herdenkingsdonaties aan de St. Louis Children’s Hospital Foundation.

“We denken dat er veel meer patiënten zijn die niet gediagnosticeerd zijn omdat ze niet getest zijn op TLR8-mutaties”, zei Cooper, de senior auteur van het onderzoek. Ze leidt ook het klinische immunologieprogramma aan de afdeling Kindergeneeskunde van de Washington University School of Medicine en het Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center for Primary Immunodeficiencies in het St. Louis Children’s Hospital.

“Het directe doel van ons onderzoek is om meer patiënten te identificeren om meer te weten te komen over de oorzaken van deze ziekte,” zei Cooper. “Uiteindelijk willen we wat we leren gebruiken om gericht testen en behandelen te ontwikkelen om beter voor deze patiënten te zorgen.”

Cooper heeft Joseph nooit ontmoet omdat de pandemie en de ernst van zijn ziekte een reis naar St. Louis onmogelijk maakten. Toen Joseph echter nog leefde, werden monsters van zijn long- en huidweefsel en van zijn bloed naar Cooper gestuurd. De monsters, samen met die van andere TLR8-patiënten, leven in het laboratorium van Cooper in het McDonnell Pediatric Research Building.

Uit deze bloed- en weefselmonsters ontwikkelden onderzoekers cellijnen, zodat de cellen konden worden bewaard en getransformeerd in een toestand waarin ze zich voortdurend kunnen delen en groeien, vaak voor onbepaalde tijd. Hierdoor kunnen onderzoekers immuuncellen en de genmutatie die verantwoordelijk is voor de ziekte onder verschillende scenario’s bestuderen.

Door de cellijnen te bestuderen, ontdekten de onderzoekers abnormale activering van de TLR8-route. Normaal gesproken wordt de activiteit alleen geïnitieerd wanneer dat nodig is, bijvoorbeeld wanneer een virus het lichaam binnendringt. Maar bij deze patiënten activeert een onbekende trigger in het gen het immuunsysteem, waardoor een ontsteking ontstaat wanneer dat niet zou moeten.

Ontsteking is een proces waarbij de witte bloedcellen betrokken zijn, de eerstehulpverleners die worden opgeroepen om te vechten wanneer een infectie, ziekte of verwonding het lichaam aantast. Dit is goed. Een ontsteking kan echter schadelijk zijn voor gezond weefsel wanneer een indringer er niet uitkomt of wanneer de witte bloedcellen hyperactief worden.

“Te veel ontstekingen verstoren het immuunsysteem, en dat is wat we zien bij deze kinderen”, zei Cooper. “Maar we moeten in detail beschrijven wat er gebeurt, want daarvoor was het TLR8-gen niet in verband gebracht met menselijke ziekten.”

Een gemeenschappelijk kenmerk van de patiënten is een laag aantal neutrofielen, de meest voorkomende soort witte bloedcellen. Neutrofielen patrouilleren in het immuunsysteem en fungeren als eerstehulpverleners door buitenlandse indringers te vernietigen. Als gevolg hiervan wordt een lichaam zonder neutrofielen kwetsbaar voor infecties.

Patiënten met TLR8-mutaties hebben ook de neiging om disfunctie te ervaren in een ander type witte bloedcellen, bekend als lymfocyten. Deze cellen volgen een kracht-in-aantal-strategie, waarbij ze zich vermenigvuldigen en antilichamen produceren om indringers van het immuunsysteem te bestrijden. De lymfocyten bij deze patiënten zijn echter ongebreideld en veroorzaken vaak vergrote milten en andere organen die kunnen scheuren.

In de studie leden alle zes patiënten met TLR8-variaties ook aan beenmergfalen. Merg – een zacht, sponsachtig weefsel dat in het midden van botten wordt aangetroffen – produceert rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.

Voor de behandeling kregen drie van de patiënten beenmergtransplantaties – waaronder Joseph, die de procedure twee keer onderging – om de levensondersteunende cellen in hun immuunsysteem aan te vullen. De procedure bleek succesvol bij twee patiënten. Alle patiënten namen ook medicijnen voor het onderdrukken van het immuunsysteem, waaronder chemotherapie. Positieve resultaten waren echter vluchtig.

“In sommige gevallen bleken deze behandelingen een tijdlang effectief te zijn”, zei Cooper. “We hebben echter meer onderzoek nodig om te bepalen wat het begin van de ziekte veroorzaakt, want bij sommige kinderen werd de diagnose baby’s of peuters gesteld en bij andere als tieners. We vermoeden dat zodra we de mysteries achter de ziekte hebben opgelost, we meer gerichte behandelingen kunnen ontwikkelen. “

De mutaties in TLR8 dienen als een voorbeeld van somatisch mozaïcisme, dat optreedt tijdens de ontwikkeling van de foetus en betekent dat slechts enkele cellen in het lichaam de genetische verandering ondergaan. “Onderzoekers ontdekken nu pas dat somatisch mozaïcisme een oorzaak is van immuundeficiënties bij patiënten”, zei Cooper. “Somatische mutaties komen vaak voor bij kankers. In plaats van kanker kregen patiënten in de studie echter een zeldzame immuundeficiëntie. “

Onderzoekers staan ​​ook perplex omdat TLR8-immunodeficiënties alleen bij jongens zijn vastgesteld. “Het gen zit op het X-chromosoom en we weten dat jongens maar één exemplaar van X hebben en meisjes twee X-chromosomen,” zei Cooper. “Dit betekent dat als een gen op het ene X-chromosoom niet goed functioneert, hetzelfde gen op het andere X-chromosoom de tekortkomingen kan compenseren. We veronderstellen echter dat meisjes mogelijk ook worden getroffen, en dat is iets dat we willen onderzoeken door het testen van de aandoening uit te breiden.

“Deze ziekte is een grote puzzel”, voegde Cooper eraan toe. “Het was een grote uitdaging in het lab om het in elkaar te zetten. Meestal denk je bij een genetische aandoening aan een gen dat een kind heeft geërfd van mama of papa. Maar voor de patiënten die met deze genetische aandoening werden geïdentificeerd, was het niet erfelijk. In sommige opzichten is het vergelijkbaar met kankers, omdat de meeste kankers niet worden geërfd, maar willekeurig voorkomen. “

Meer dan 30 wetenschappers uit een tiental onderzoeks- en medische centra hebben bijgedragen aan de TLR8-studie. De aandoening werd echter genoemd door de vijfde patiënt die aan het onderzoek deelnam, Evan Brandon uit Tuscaloosa, Ala.

Sinds 2016 had Brandon te kampen met frequente infecties, variërend van huiduitslag tot gastro-intestinale ulcera. Hij bracht een groot deel van zijn middelbare schooljaren door in ziekenhuizen in Birmingham, Ala., En Nashville, Tennessee.

‘Vaak voelde ik me normaal’, herinnert Brandon zich. ‘Maar dan krijg ik een rare infectie of hoge koorts en moet ik naar het ziekenhuis voor intraveneuze antibiotica. Ik heb veel school- en sociale evenementen gemist. Het werd erger in mijn eerste jaar op de universiteit. Het was verschrikkelijk.”

Rond deze tijd hadden de artsen van Brandon gehoord over Cooper’s lopende studie en realiseerden ze zich dat hij een mutatie in TLR8 had en verwees hem naar Cooper voor diagnose en behandelaanbevelingen. Hij nam een ​​jaar vrij van Princeton University om te herstellen van een beenmergtransplantatie.

Vanwege de pandemie heeft Brandon, nu 21, Cooper nooit persoonlijk ontmoet. Maar hij bleef regelmatig met haar in contact via e-mail en telefoon.

Op een middag stuurde Brandon in een opwelling een e-mail naar Cooper met de vraag of de ziekte naar hem vernoemd kon worden.

Cooper verwierp het idee omdat er andere patiënten in het onderzoek waren. Ze merkte ook op dat de trend in de wetenschap is om ziekten niet naar mensen te vernoemen, maar om de naam generiek en neutraal te houden.

Ze adviseerde de tiener echter om de initialen van klinische aandoeningen aan elkaar te rijgen om een ​​acroniem te vormen.

“In alle ernst, als je een gedenkwaardig acroniem kunt samenstellen, laat het ons dan weten”, schreef Cooper Brandon in een e-mail. “Dit is het moment om deze ziekte een naam te geven. Enkele woorden die u zou kunnen zijn: TLR8, ontsteking, neutropenie, cytopenieën, beenmergfalen, auto-immuniteit, lymfoproliferatie. “

Ongeveer 30 minuten later stelde Brandon een naam voor die Cooper goedkeurde: INFLTR8.

Uitgesproken als “infiltreren”, staat het acroniem voor ontsteking, neutropenie, beenmergfalen en lymfoproliferatie veroorzaakt door TLR8.

“Deelname aan de studie bleek een positief resultaat te zijn van deze ziekte”, zei Brandon, die gezond is sinds de transplantatie. “Ik moet een ziekte noemen, en ik hoop dat mijn deelname aan het onderzoek wetenschappers zal helpen te leren hoe ze de mysterieuze INFLTR8 moeten behandelen.”

Dit onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (NIH), toekenningsnummers P30 AR073752, P30 CA091842, UL1TR002345; NIH-contractnummers HHSN261200800001E en 75N910D00024; NIH-taakopdracht 75N91019F00131; het Children’s Discovery Institute aan de Washington University; St. Louis Children’s Hospital Center for Pediatric Immunology; Stichting St. Louis Children’s Hospital; het Jeffrey Modell Diagnostic and Research Center for Primary Immunodeficiency in St. Louis Children’s Hospital; de Stichting Immuundeficiëntie; het Genome Engineering & iPSC Center aan de Washington University; het Bursky Center for Human Immunology & Immunotherapy Programmes.

Aluri J, Bach A, Kaviany S, Paracatu LC, Kitcharoensakkul M, Walkiewicz M, Putnam C, Shinawi M, Saucier N, Rizzi E, Harmon M, Keppel M, Ritter M, Similuk M, Kulm E, Joyce M, de Jesus A, Goldbach-Mansky R, Lee Y, Cella M, Kendall P, Dinauer M, Bednarski J, Bemrich-Stolz C, Canna S, Abraham S, Demczko M, Powell J, Jones S, Scurlock A, De Ravin S, Bleesing J, Connelly J Rao VK, Schuettpelz L, Cooper M.Immunodeficiëntie en beenmergfalen met mozaïek en kiembaan TLR8 winst van functie. Bloed. Gepubliceerd op 6 mei 2021. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020009620.

De 1.500 faculteitsartsen van de Washington University School of Medicine zijn ook de medische staf van de Barnes-Joodse en St. Louis Kinderziekenhuizen. De School of Medicine is een leider op het gebied van medisch onderzoek, onderwijs en patiëntenzorg en behoort volgens US News & World Report consequent tot de beste medische scholen in het land. Door zijn banden met Barnes-Jewish en St. Louis Children’s ziekenhuizen, is de School of Medicine verbonden met BJC HealthCare.